试验背景与设计 HER受体家族形成二聚体是HER发挥功能的基础条件。而帕妥珠单抗主要通过抑制这种配体依赖的信号通路（尤其是HER2与HER3的二聚化）来发挥作用。理论上，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗在机制方面存在互补作用。 研究目的 在HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗中，探索多西他赛（D）联合曲妥珠单抗（T）或帕妥珠单抗（P）或联合T+P双靶向、以及单用T+P双靶向治疗（无化疗）等的方案的疗效及不良反应。 研究设计 试验分组共4组，简而言之： A组：T+D，曲妥珠单抗+多西他赛 (n=107) B组：P+T+D，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛 (n=107) C组：P+T，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗 (n=107) D组：P+D，帕妥珠单抗+多西他赛 (n=96) 392例患者在接受了4周期新辅助治疗和手术之后，继续完成FEC化疗3周期（P+T组在术后完成docetaxel*4+FEC*3），并持续使用曲妥珠单抗治疗1年。 ♦ 主要终点: 病理完全缓解率pCR rates 注意：The primary endpoint was pathological complete response in the breast, which is defi ned as the absence of invasive neoplastic cells at microscopic examination of the primary tumour at surgery ♦ 次要终点: 临床有效率、安全性等 pCR Rates ——P+T+D组：45.8% ——T+D组：29.0% ♦在多西他赛联合曲妥珠单抗的基础上加用帕妥珠单抗，可显著提高pCR率（P=0.0141） ♦T+D vs P+D：29% vs 24% ♦仅P+T双靶向（无化疗）pCR可达16.8% 亚组分析：手术时淋巴结阴性 ——P+T+D组：39.3% ——T+D组：21.5% ♦对于手术时淋巴结阴性的患者，在多西他赛联合曲妥珠单抗的基础上加用帕妥珠单抗，可显著提高pCR率 亚组分析：激素受体阴性 ——P+T+D组：63.2% ——T+D组：36.8% ♦对于激素受体阴性的患者，在多西他赛联合曲妥珠单抗的基础上加用帕妥珠单抗，可显著提高pCR率（激素受体阳性者pCR率仅20% or 26%） ♦仅P+T双靶向（无化疗）pCR可达27.3%，明显高于激素受体阳性组患者（5.9%） 不良反应 ???? 3级以上的不良反应主要为粒细胞减少或白细胞减少，主要由多西他赛所致。 ???? 在曲妥珠单抗基础上加用帕妥珠单抗并未导致LVEF明显变化。 预后 小结 ????多西他赛联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向治疗具有更高的PCR率，无明显加重不良反应 ????在HR阴性的HER2阳性乳腺癌，pCR率最高 ????单独双靶可应用于不能耐受化疗者 ????在HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗中，多西他赛联合帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶向治疗能延长生存获益（试验研究终点为pCR；激素受体阴性获益更明显）。III期临床试验APHINITY也证实了在术后辅助治疗中，化疗联合P+T双靶向HER2治疗可有效的改善早期HER2阳性乳腺癌患者IDFS。 ????支持pCR作为预测长期生存的指标及抗Her2靶向治疗获益指标，但要达到统计学意义需要更大样本。 ????没有新的长期安全事件，没有增加额外心脏毒性 解读 滕荣跃，医学博士，主治医师，浙江省医学会肿瘤学分会青年委员，本硕博毕业于浙江大学肿瘤学专业，师从王林波教授，从事甲状腺乳腺外科临床工作多年。曾获两项浙江省自然科学基金。研究方向主要为肿瘤耐药、肿瘤化疗敏感性及肿瘤转移的机制方面的研究。 点评 在NeoSphere研究中，评估了4个周期的曲妥株单抗（T）+多西他赛（D）, 帕妥珠单抗（P）+T+D，P+T, 或P+D治疗，随后进行手术和辅助化疗加传统曲妥株单抗治疗对417位局部晚期的、炎性或早期HER2阳性乳腺癌患者的疗效。帕妥珠单抗是一种通过与HER2结合而阻止HER2与其他HER受体二聚化的单克隆抗体，将其加入到曲妥珠单抗联合多西他赛的治疗中，使乳腺癌的病理完全缓解率（pCR）提高了16.8%(首要终点)，并使乳腺和腋窝淋巴结的总pCR增加了17.8%。这一结论和NeoALTTO及CHER-LOB试验相似，证实联合双靶向在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗pCR上的优势（在HR受体阴性患者中更为显著）。而帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗未增加明显的严重不良反应及心脏毒性，并且在单独双靶向治疗不加化疗组，16.8%的pCR也为无法耐受化疗的患者提供了更多的治疗选择。 目前为止新辅助化疗的pCR并不能完全替代乳腺癌的预后DFS和OS。Geparsixto和CALGB40603研究显示，早期三阴性乳腺癌的pCR可以转化为DFS获益。NOAH研究和NeoALLTTO研究也提示HER2阳性乳腺癌能从pCR中获益，NeoSphere研究同样支持这一观点，5年随访数据告诉我们达到完全 pCR（乳腺及腋窝）能够预测更好的5年无进展生存（PFS）：达到pCR vs.未达pCR：85%（95%CI 76-91）vs. 76%（71-81），HR=0.54（95%CI0.29-1.00）。虽然NeoSphere样本量未达到显著性差异的统计学要求，这项关键研究的结果与数学模型的预测是一致的，支持高危乳腺癌亚型患者达到 pCR 能够改善长期生存的假设。 目前NCCN指南将帕妥珠单抗、曲妥珠单抗的联合双靶加多西他赛作为HER2阳性转移性乳腺癌治疗的一线推荐方案，而在辅助治疗里联合双靶同样位高权重。2017年ACSO年会APHINITY研究报道了HER2阳性早期乳腺癌化疗联合联合双靶是否可以带来进一步的获益的结论。结果显示，在ITT人群中，双靶向+化疗组较单靶向+化疗组可改善4年无浸润疾病生存期（iDFS）：92.3% vs 90.6%（HR, 0.81;95%CI, 0.66-1.00, p=0.0446）。尤其是在N1亚组（改善3.2%）和HR阴性亚组（改善2.3%）中，患者的获益更加明显。作为一个进一步改善标准方案的临床研究，虽然总的iDFS改善绝对值仅为1.7%，但往往越来越明显的差异会随着随访时间的延长才得以显现。可以说帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的双靶向治疗是目前HER2阳性乳腺癌靶向治疗的最佳获益方案。
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